Polimorfismos genéticos y metabolismo de xenobioticos:
Las familias 1, 2 y 3 del citocromo P450 son enzimas activas en el metabolismo de una gran variedad de xenobióticos, aunque alguno de ellos también metabolizan compuestos endógenos, como esteroides, hormonas y ácido araquidónico [32,33] . Prácticamente el 50% de la totalidad de citocromos P450 en humanos pertenecen a alguna de estas tres familias [34] , aunque las funciones catalíticas de muchos de estos enzimas permanecen todavía sin determinar. En la Tabla I se recoge una recopilación de los principales citocromos P450 y los sustratos conocidos sobre los que actúan.


Familia CYP1
Esta familia está constituida por los genes CYP1A1 , CYP1A2 y CYP1B1 . Los tres comparten la característica de ser activados por hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs), y por el tabaco. Sin embargo, existe una variación en el grado y en la especificidad celular de esta expresión e inducción. Todos ellos son activos en la metabolización de PAHs a compuestos intermediarios que pueden unirse a ADN, pudiendo llegar a provocar, en algunos casos mutaciones involucradas en procesos de transformación neoplásica [35] . Por eso, han sido relacionados con la formación de cánceres de origen químico [36].

El CYP1A1 constituye la mayor fracción del citocromo P450 extrahepático. Contribuye notablemente a la toxicidad de muchos carcinógenos, especialmente los PAHs. El gen CYP1A1 codifica para una enzima con actividad aril-hidrocarburo-hidrolasa (AHH) [8], siendo inducible por ligandos de los receptores de aril-hidrocarburos en casi todos los tejidos estudiados, entre los que se encuentran pulmones, linfocitos, glándulas mamarias y placenta. En este gen se ha descrito un polimorfismo que se relaciona con el cáncer de pulmón [37]. Esta enzima sólo se expresa en tejido pulmonar cuando se produce la acción de inductores como los hidrocarburos aromáticos presentes en el humo del tabaco [38]. La enzima a su vez inicia el proceso de oxidación de alguno de ellos transformándolos en carcinógenos iniciales que serán catalizados a finales tras una epoxidación [39].

El polimorfismo da lugar a dos alelos. Uno más frecuente, denominado m1 con una lisina (K) en la posición 462 de la proteína; y otro mutante, m2 con una valina (V) en esa posición [8,40]. La enzima CYP1A1(V) posee mayor actividad que la CYP1A1(K), de forma que el alelo m2 puede aumentar el riesgo de padecer cáncer de pulmón [8] .

El CYP1A2 es un enzima prácticamente exclusivo de hígado, constituye aproximadamente el 13 % del total de contenido hepático en CYP [41].

Este CYP activa PAHs, nitrosaminas, aflatóxina B1 y especialmente arilaminas generando compuestos que se pueden unir a DNA provocando mutaciones [42].

Su expresión está inducida por el humo del tabaco, la carne carbonizada, algunos vegetales, rifampicina y omeprazol [43].

Existen 6 variantes alélicas del gen CYP1A2 , de las cuales dos de ellas están correlacionadas con aumentos y disminuciones en los niveles de inducción por el hábito de fumar [44,45]. Estas variantes podrían explicar, al menos parcialmente, las diferencias interindividuales observadas en la actividad enzimática cuando se evalúa con cafeína como sonda [46,47]. El CYP1A2 es el principal citocromo P450 que cataliza el metabolismo de muchas drogas, como la clozapina, teofilina y tacrina [43].

Por otra parte, el CYP1B1 constituye también una fracción importante del CYP extrahepático con expresión en casi todos los tejidos, como son: riñón, próstata, glándulas mamarias y ovarios [35,48,49].

Este CYP cataliza el metabolismo de PAHs y arilaminas y se ha sugerido su sobreexpresión en algunos tumores [50] .

Este gen presenta varios alelos, y curiosamente, aquéllos con actividad enzimática reducida han sido relacionados con glaucomas primarios congénitos [51,52].


Familia CYP2
La familia 2 del citocromo P450 comprende al menos cinco subfamilias [3]. Originalmente se la conocía como “familia inducible por fenorbital”, sin embargo se ha comprobado que la mayoría de los genes inducidos por este compuesto se encuentran principalmente en las subfamilias 2B y 2C [3].

Dentro de la subfamilia de CYP2A, el polimorfismo genético más interesante es el CYP2A6 . Este citocromo se expresa en hígado, donde constituye aproximadamente el 4 % del total, aunque también se ha detectado en mucosa nasal adulta y fetal.

El interés por el estudio de este polimorfismo se ha basado, sobre todo, en el papel que desempeña en el metabolismo de nicotina, tanto in vitro [53,54,55] como in vivo [56] .

Algunos polimorfismos genéticos de CYP2A6 se han relacionado con las diferencias interindividuales observadas en cuanto al comportamiento en el habito de fumar [57]. Algunas deleciones en este gen también se han relacionado con la reducción en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón [58] . Aunque no se conocen muy bien los mecanismos de regulación del CYP2A6, se sabe que es inducido in vivo por fenobarbital y otras drogas antiepilépticas [59]. En hepatocitos humanos también se induce por fenobarbital y rifampicina [60, 61].

El CYP2B6 está presente en hígado de una forma minoritaria, representando únicamente el 1 – 2 % del total. Entre sus sustratos se encuentran el 6-aminocriseno [62] , el metoxicloro [63] y la ciclofosfamida [64] . En hepatocitos humanos se induce por fenobarbital y rifampicina [61,65].

La subfamilia CYP2C representa aproximadamente el 20% del total del contenido hepático en citocromo P450 [66,67] y dentro de ella, el más abundante es CYP2C9 , seguido de CYP2C8 y CYP2C19 [68].

Entre los productos farmacéuticos que actúan como sustratos están el diazepan, omeprazol, mefentoína, tolbatamida y warfaina [69]. También aparecen muchos antiinflamatorios no esteroideos. Asimismo existen determinados sustratos que son selectivos de algunas enzimas, así tenemos el taxol por el CYP2C8, tolbatamida por CYP2C9 y mefentoína por CYP2C19

En el CYP2C19 se han detectado al menos 7 alelos diferentes, la mayoría con fenotipos de metabolizadores lentos. Diversos estudios han puesto de manifiesto que estos fenotipos metabolizadores lentos aparecen en el 4% de Cauacasoides y en aproximadamente el 20% de los asiáticos [70].

En lo referente al CYP2C9 también se han detectado dos polimorfismos. Uno de ellos, denominado CYP2C9*3 contiene una sustitución de un residuo de isoleucina por leucina en posición 359 de la proteína provocando una menor afinidad por drogas como la toltbutamida. Individuos homocigotos para esta mutación son metabolizadores lentos para warfaina, tolbutamida y fenitoína. El otro polimorfismo detectado se denomina CYP2C9*2 y ocasiona una menor pérdida de afinidad que el anterior por algunos sustratos.

La subfamilia CYP2D presenta un único gen y cuatro pseudogenes [13]. El polimorfismo CYP2D6 fue el primer defecto en el metabolismo de drogas que fue específicamente relacionado con una alteración en la expresión de un CYP. El fenotipo metabolizador lento de este citocromo está presente en aproximadamente el 6 % de Caucasoies [70]. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de un gran número de productos farmacéuticos, entre los que se incluyen antihipertensivos como la debrisoquina, antiarrítmicos como flecainida, b -bloqueantes como metoprolol, propanodol, y bufuralol, antidepresivos del tipo de la nortriptilina, desipramina y clomipramina, neurolépticos como el halperidol y la tioridacina y opiáceos como la codeína. Muchas de estas sustancias presentan un rango de efectividad terapéutica muy estrecho por lo que en aquellos fenotipos catalogados de metabolizadores lentos pueden causar serios problemas de toxicidad. También opiaceos como la codeína son activados a través de un O-dimetilación a morfina mediante el CYP2D6. Por lo tanto, la codeína no es efectiva en individuos con un metabolismo lento de este CYP.

El CYP2D6 representa aproximadamente el 2 % del total del contenido hepático, aunque también se expresa en duodeno y cerebro [71].

Existen al menos 30 alelos deficientes en actividad enzimática, de los cuales aproximadamente 6 constituyen el 95-99 % de los fenotipos metabolizdores lentos [70]. También se han detectado polimorfismos de metabolizadores ultrarrápidos en los que los efectos de las drogas que actúan como sustratos del CYP2D6 están disminuidos [72].

Los polimorfismos del CYP2D6 también han estado relacionados con la susceptibilidad alterada a la enfermedad de Parkinson y al cáncer de pulmón [73] y se ha especulado que pueden alterar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón como consecuencia del hábito de fumar, ya que pueden estar involucrados en la transducción de señales en la ruta dopaminérgica del cerebro [74].

En la subfamilia CYP2E se encuentra una enzima con un papel importante en el metabolismo del etanol: CYP2E1

Esta enzima, responsable de la actividad MEOS, oxida el etanol y otros alcoholes primarios, además de N-nitrosaminas, otros carcinógenos potenciales y varias drogas [8]. Esto implica que gracias a su intervención, mutágenos iniciales pueden transformarse en los respectivos mutágenos finales [75]. Es inducible por un consumo crónico de alcohol y su actividad en el hígado se incrementa en sujetos alcohólicos. Su inducción implica en menor proporción al CYP3A4 y al CYP1A2, y contribuye a una tolerancia del alcohol y otras drogas [76].

Se han descrito varios polimorfismos genéticos que afectan al gen CYP2E1 : el primero de ellos se localiza en la región anterior del extremo 5´ del gen [77]. Da lugar a dos alelos: uno frecuente que se le conoce como c1 y otro raro llamado c2. El alelo mutante c2 tiene una tasa transcripcional mayor que el alelo c1 [77], lo que parece estar relacionado con el desarrollo de determinados tipos de cáncer.

Un estudio realizado en Japón en 1994 sugirió que este polimorfismo estaba relacionado con el desarrollo de enfermedades del hígado en las que está implicado el consumo de alcohol, con una prevalencia significativa del alelo c2 [78]. Otros dos estudios posteriores realizados en Gran Bretaña 79 y España [80] ponen también de manifiesto, respectivamente, el incremento del riesgo de padecer este tipo de enfermedades y una mayor probabilidad de hepatocarcinoma celular en consumidores habituales de alcohol cuando poseen una copia de c2.

Sin embargo, parece que es el genotipo c1/c1 el factor susceptible en el desarrollo de cáncer de garganta con una aparente asociación al hábito de fumar [81], y en el desarrollo de otros tipos de cáncer en el tracto aerodigestivo en grandes bebedores [82].

Otro polimorfismo habitualmente analizado por su posible relación con el riesgo de padecer algún tipo de cáncer está localizado en un intrón. Los alelos descritos para este polimorfismo son C (raro) y D (frecuente).

Este polimorfismo, en su forma alélica C, se asocia principalmente al cáncer del pulmón especialmente en fumadores moderados [83,84], pero su estudio sólo parece relevante en poblaciones orientales donde la frecuencia de C es lo suficientemente alta como para encontrar diferencias significativas [8] . A pesar de ello y con la necesidad de estudios a mayor escala, otro estudio realizado con población europea caucásica relaciona el alelo C con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de faringe o laringe [82].


Familia CYP3
La familia CYP3 posee una única subfamilia: CYP3A [13], que a su vez comprende cuatro genes: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43 (este último identificado recientemente). CYP3A4 , CYP3A5 y CYP3A7 codifican para enzimas que metabolizan prácticamente los mismos sustratos [85]. La diferencia entre ellos se encuentra en el lugar de expresión; mientras que CYP3A4 es el citocromo principal del hígado, CYP3A5 y CYP3A7 se van a expresar fundamentalmente en tejidos extrahepáticos y en hígado fetal, respectivamente [86]. Por otro lado, CYP3A4 y CYP3A7 están regulados por PXR (Pregnane X Receptor) y CYP3A5 por un receptor de glucocorticoides [85] .

El CYP3A4 cataliza el metabolismo oxidativo de gran variedad de sustancias con marcadas diferencias estructurales [87]. Esta implicado en el metabolismo de más del 60% de las drogas en uso entre las que se incluyen agentes inmunosupresores como la ciclosporina, antimicóticos como el clotrimazol y antibióticos macrólidos, como la eritromicina [88]. También actúa en la hidroxilación de algunos esteroides como la testosterona, la progesterona y el cortisol [89], y varios estudios lo implican en la N-demetilación de la metadona [90].

Es la forma predominante en el hígado (30-40% del CYP total del hígado) [66,67] y en el intestino delgado [88,91]. En el hígado se han observado grandes variaciones interindividuales en la expresión de esta enzima [91] además de variaciones en el metabolismo de los distintos sustratos. Todo esto sumado con el ancho rango de especificidad pone de manifiesto una de las bases en la interacción de drogas en pacientes con terapias en las que se combinan varias de ellas [92], y afecta a la propia eficacia y toxicidad de la droga [91,93,94].

El CYP3A4 también activa precarcinógenos como la aflatoxina B1 [95], PAHs, NNK [96], y el 6-aminocriseno [97]. Es inducido en hepatocitos humanos por rifampicina 98 99 , dexametasona 99-101 y fenobarbital [99,101] entre otros; y se ha visto que in vivo la rifampicina y los barbitúricos lo inducen en el hígado [102,103] y la rifampicina en el intestino delgado [104]. La inducción de este citocromo se regula principalmente por el receptor PXR [92,105], aunque otros receptores como el CAR (Constitutive Active Receptor) y el receptor de glucocorticoides también desempeñan un pequeño papel [105-107].

La expresión variable de CYP3A4 se debe a múltiples factores entre los que se encuentra, además de la inducción por drogas, compuestos endógenos o compuestos ambientales, los factores genéticos [91].

El gen que codifica para la enzima CYP3A4 se localiza en humanos en el cromosoma 7. En los últimos años se han descrito varios polimorfismos genéticos que afectan a este gen, sin embargo el estudio de la relación que puedan tener sobre el riesgo de desarrollar alguna enfermedad o de los efectos que ejerzan en el metabolismo de una droga se encuentra aun en los inicios.

En 1998 [108] se apunta que una alteración en la región promotora 5´del gen, en donde se produce un cambio de A por G, altera el metabolismo de drogas quimioterapeúticas decreciendo el riesgo de leucemia debido a que los metabolitos que se producen por la acción del tipo normal de CYP3A4 dañan el DNA. Tres años después, otro estudio asocia este mismo polimorfismo a la pubertad temprana y sugiere que puede influir en los niveles de testosterona [109].

También en el año 2001 [91], se publicó un artículo que describía varios polimorfismos asociados a este gen entre los que encontraron dos que influían significativamente en los niveles de testosterona. Uno de ellos, F189S, se localiza en el exón 7 y en él se produce un cambio de una T por una C. El otro, L293P, se localiza en el exón 10 y también se caracteriza por el cambio de una T por una C. Estos polimorfismos se asociaron, respectivamente, con un metabolismo lento y un metabolismo rápido de la testosterona.

En estudios de 1996 [110] y 1998 [68] se demuestra que el CYP3A5 se encuentra en todas la muestra de hígado analizadas. Sin embargo, a pesar de que este citocromo se expresa polimórficamente en el hígado humano [111] , a lo largo de los años 90 se ha visto una gran expresión en garganta [112] , colon [113] , riñón [114], esófago [115] y glándula pituitaria anterior [116].

Se han descrito dos pseudogenes de CYP3A5 [13] y varios polimorfismos que afectan a este gen [110,117]. Uno de ellos se relaciona con el incremento de su expresión en el hígado [117].

Metaboliza el mismo patrón de sustratos que el CYP3A4, aunque con niveles menores [97,118,119], pero es incapaz de catabolizar la eritromicina y la quinidina [119]. No es inducible en el hígado humano ni en hepatocitos primarios [99,111,120], no obstante recientemente se han podido inducir estos últimos por rifampicina y fenorbital [61], Además hay evidencias de una inducción por reserpina y clotrimazol en líneas celulares de carcinoma de colon [121].

El CYP3A7 se expresa mayoritariamente en el hígado fetal, donde es la principal forma [122]. Se han detectado niveles bajos de mRNA de CYP3A7 en hígado adulto [123,124] y se ha visto que es inducible en hepatocitos primarios humanos de adultos por rifampicina [125]. Esta inducción esta mediada por la ruta PXR [126].

El CYP3A43 se ha encontrado predominantemente en próstata de adultos, aunque también esta presente en múltiples órganos como el hígado donde es inducible por rifampicina [127]. No obstante, otros autores lo señalan como una isoforma no funcional del citocromo P450 [128].

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